Las infecciones causadas por bacterias farmacorresistentes ya causan al menos 700 mil muertes al a\u00f1o en todo el mundo y el ritmo con el cual aparecen cepas resistentes a antibi\u00f3ticos predice que en 2050 volver\u00e1n a ser la principal causa de muerte a nivel mundial, por encima del c\u00e1ncer y las enfermedades neurodegenerativas. En este contexto, especialistas del CONICET y colegas de Estados Unidos identificaron un mecanismo que puede aumentar la resistencia de determinadas bacterias pat\u00f3genas cuando son abordadas por terapias basadas en la combinaci\u00f3n de antibi\u00f3ticos e inhibidores.<\/p>\n\n\n\n
El estudio, que aporta informaci\u00f3n para el desarrollo de nuevas estrategias terap\u00e9uticas, se public\u00f3 en Antimicrobial Agents and Chemotherapy<\/em>, publicaci\u00f3n de la Sociedad Americana de Microbiolog\u00eda (ASM seg\u00fan sus siglas en ingl\u00e9s).<\/p>\n\n\n\n El uso intensivo de antibi\u00f3ticos en pacientes hospitalizados, su uso innecesario, la automedicaci\u00f3n y otros factores incrementan la \u201cpresi\u00f3n de selecci\u00f3n\u201d que favorece la supervivencia y multiplicaci\u00f3n de bacterias pat\u00f3genas de importancia cl\u00ednica que poseen modificaciones en genes que dictan la producci\u00f3n de mecanismos de resistencia m\u00e1s especializados, volvi\u00e9ndose m\u00e1s resistentes. Algunos de estos genes son responsables de la producci\u00f3n de unas enzimas (prote\u00ednas) llamadas \u03b2-lactamasas que operan como un \u2018sistema de defensa\u2019 capaz de destruir o inactivar antibi\u00f3ticos de uso muy frecuente, como las penicilinas y las cefalosporinas.<\/p>\n\n\n\n \u201cNuestro trabajo se focaliz\u00f3 en estudiar un mecanismo que algunas bacterias utilizan para defenderse de los antibi\u00f3ticos. En particular, analizamos una \u03b2-lactamasa, llamada PER-14, y descubrimos que un peque\u00f1o cambio en uno solo de sus amino\u00e1cidos con respecto a otra llamada PER-2, prevalente en ciertas bacterias en Argentina, hace que dos de los inhibidores de \u03b2-lactamasas m\u00e1s modernos que se usan en la cl\u00ednica, avibactam y relebactam, sean mucho menos efectivos para bloquear esta enzima. Al mismo tiempo, observamos que PER-14 conserva su capacidad para inactivar diferentes antibi\u00f3ticos\u201d, destaca Pablo Power, l\u00edder del estudio e investigador del CONICET en el Instituto de Investigaciones en Bacteriolog\u00eda y Virolog\u00eda Molecular (IBaViM) con sede en la Facultad de Farmacia y Bioqu\u00edmica de la UBA.<\/p>\n\n\n\n Importancia cl\u00ednica de la \u03b2-lactamasa PER-14<\/strong><\/p>\n\n\n\n En un informe de vigilancia global INFORM (2012-2017), publicado en 2021 en Journal of Global Antimicrobial Resistance<\/em>, PER-14 fue detectada en Argentina en un aislamiento de Raoultella ornithinolytica<\/em>, una bacteria que pertenece al grupo de los Enterobacterales. En este mismo grupo se encuentran bacterias de gran importancia cl\u00ednica como Escherichia coli<\/em> y Klebsiella pneumoniae<\/em>. Sin embargo, las enzimas de la familia PER no se encuentran exclusivamente en los Enterobacterales, tambi\u00e9n pueden estar presentes en bacterias como Pseudomonas aeruginosa<\/em> y Acinetobacter baumannii<\/em>, que pueden causar infecciones hospitalarias dif\u00edciles de tratar.<\/p>\n\n\n\n \u201cEstas bacterias pueden causar infecciones urinarias, respiratorias, de heridas o del torrente sangu\u00edneo, especialmente en personas hospitalizadas o con otros problemas de salud. Pueden transmitirse por contacto, por ejemplo, a trav\u00e9s de las manos, superficies o dispositivos contaminados. En otros casos, bacterias que forman parte de la microbiota intestinal pueden causar una infecci\u00f3n si alcanzan otras partes del organismo\u201d, explica Melina Ruggiero, primera autora del trabajo e investigadora del CONICET en el IBaViM.<\/p>\n\n\n\n Un peque\u00f1o cambio puede hacer la diferencia<\/strong><\/p>\n\n\n\n Distintas bacterias pat\u00f3genas pueden producir \u03b2-lactamasas de la familia PER, que contribuyen a su resistencia frente a determinados antibi\u00f3ticos y combinaciones de antibi\u00f3ticos e inhibidores.<\/p>\n\n\n\n Melina Garc\u00eda Alonso, becaria est\u00edmulo UBA en el IBaViM, explica que PER-14 difiere de PER-2 en un \u00fanico amino\u00e1cido, y que ese peque\u00f1o cambio fue suficiente para reducir de manera muy marcada la eficacia de dos inhibidores modernos. \u201cEste resultado muestra c\u00f3mo una modificaci\u00f3n muy peque\u00f1a en una enzima puede ser suficiente para que las bacterias que la producen tengan una ventaja frente a determinadas combinaciones terap\u00e9uticas\u201d.<\/p>\n\n\n\n A ra\u00edz de los resultados y de la identificaci\u00f3n de que la \u00fanica diferencia entre PER-14 y PER-2 es producto de una \u00fanica sustituci\u00f3n en los genes que las codifican, los autores del estudio plantean la hip\u00f3tesis de que PER-14 podr\u00eda haber evolucionado a partir de PER-2, cuya descripci\u00f3n se hizo d\u00e9cadas antes y se la detecta en cepas de muchas bacterias pat\u00f3genas.<\/p>\n\n\n\n En este trabajo, Power, Ruggiero y Garc\u00eda Alonso que integran el Laboratorio de Resistencia Bacteriana del IBaViM, y colegas lograron caracterizar PER-14 a nivel molecular y bioqu\u00edmico.<\/p>\n\n\n\n Caracterizaci\u00f3n de la enzima PER-14<\/strong><\/p>\n\n\n\n Los autores del estudio utilizaron distintos enfoques que se complementaron entre s\u00ed.<\/p>\n\n\n\n Por un lado, realizaron estudios de laboratorio o in vitro<\/em> para determinar qu\u00e9 antibi\u00f3ticos pod\u00edan ser inactivados por PER-14 y qu\u00e9 tan eficaces eran avibactam y relebactam para inhibirla. \u201cPara ello introdujimos los genes de las distintas variantes de las prote\u00ednas PER en una bacteria de laboratorio y medimos la cantidad de antibi\u00f3tico necesaria para impedir su crecimiento, mediante la obtenci\u00f3n de la \u2018concentraci\u00f3n inhibitoria m\u00ednima\u2019, que representa la m\u00ednima cantidad de ese antibi\u00f3tico capaz de inhibir el crecimiento de la bacteria en estudio\u201d puntualiza Power. Y contin\u00faa: \u201cEste par\u00e1metro es muy \u00fatil sobre todo en el hospital para estimar si un aislamiento bacteriano puede considerarse sensible o resistente a un determinado antibi\u00f3tico y contribuir as\u00ed a orientar el tratamiento. Tambi\u00e9n purificamos las enzimas y estudiamos directamente su actividad frente a distintos antibi\u00f3ticos y sus inhibidores mediante ensayos de cin\u00e9tica enzim\u00e1tica (estudios que determinan la velocidad de las reacciones qu\u00edmicas que regulan las enzimas)\u201d.<\/p>\n\n\n\n Los resultados mostraron que avibactam y relebactam tienen mucha menor capacidad para inhibir PER-14 que PER-2. \u201cEn algunos par\u00e1metros, la diferencia fue de cientos o incluso miles de veces\u201d, destaca Ruggiero.<\/p>\n\n\n\n Adem\u00e1s, el equipo de investigaciones utiliz\u00f3 simulaciones computacionales para estudiar qu\u00e9 ocurre a escala molecular. \u201cEsas simulaciones nos permitieron visualizar c\u00f3mo ese \u00fanico cambio en PER-14 modifica una regi\u00f3n fundamental generando que los inhibidores se posicionen de manera menos favorable y pierdan gran parte de su capacidad de bloquear la enzima\u201d, indica Garc\u00eda Alonso.<\/p>\n\n\n\n Finalmente, utilizaron espectrometr\u00eda de masas (una t\u00e9cnica que permite detectar e identificar mol\u00e9culas por su masa y carga el\u00e9ctrica) para apuntalar experimentalmente esa interpretaci\u00f3n. \u201cObservamos que avibactam se une de manera r\u00e1pida y estable a PER-2 para bloquearla, mientras que la interacci\u00f3n con PER-14 fue mucho menos eficiente y s\u00f3lo pudo detectarse despu\u00e9s de una incubaci\u00f3n prolongada y utilizando un gran exceso del inhibidor\u201d, afirma Ruggiero.<\/p>\n\n\n\n En esa l\u00ednea, Power agrega: \u201cLo interesante es que pudimos observar el mismo fen\u00f3meno desde distintos niveles: en la bacteria, en la enzima PER-14 aislada y mediante modelos computacionales de su estructura. Eso nos permiti\u00f3 comprender que no s\u00f3lo exist\u00eda resistencia a los inhibidores, sino tambi\u00e9n por qu\u00e9 ocurr\u00eda\u201d.<\/p>\n\n\n\n El equipo de investigaci\u00f3n tambi\u00e9n comprob\u00f3 que PER-14 mantiene la capacidad de actuar sobre cefiderocol, un antibi\u00f3tico relativamente nuevo a\u00fan no disponible en Argentina y que se reserva para algunas infecciones causadas por bacterias multirresistentes.<\/p>\n\n\n\n Uno de los resultados m\u00e1s importantes del estudio fue que una modificaci\u00f3n gen\u00e9tica m\u00ednima en un mecanismo de resistencia bacteriana puede tener consecuencias terap\u00e9uticas importantes. \u201cLa informaci\u00f3n, que surge de nuestra investigaci\u00f3n, puede servir como base para dise\u00f1ar nuevos inhibidores capaces de superar esos mecanismos de resistencia. Tambi\u00e9n puede ayudar a decidir qu\u00e9 combinaci\u00f3n de antibi\u00f3ticos e inhibidores podr\u00eda seguir siendo \u00fatil frente a determinadas bacterias que produzcan la enzima PER-14\u201d, se\u00f1ala Power, tambi\u00e9n Director del IBaViM. Y contin\u00faa: \u201cAdem\u00e1s, tiene valor para la vigilancia de la resistencia antimicrobiana. Si sabemos qu\u00e9 cambios gen\u00e9ticos pueden generar resistencia, podemos buscarlos espec\u00edficamente en bacterias aisladas de pacientes y detectar tempranamente su aparici\u00f3n o su diseminaci\u00f3n\u201d.<\/p>\n\n\n\n Los pr\u00f3ximos pasos de esta l\u00ednea de trabajo apuntan a profundizar el estudio de c\u00f3mo evolucionan las \u03b2-lactamasas y qu\u00e9 cambios estructurales les permiten escapar de los inhibidores sin perder su capacidad de inactivar antibi\u00f3ticos.<\/p>\n\n\n\n Del estudio tambi\u00e9n participaron Salvador I. Drusin y Diego M. Moreno, del Instituto de Qu\u00edmica Rosario (IQUIR, CONICET-UNR); Gabriel Gutkind, Jos\u00e9 Di Conza, Roque Figueroa-Espinosa e Ivan Jackson Brice\u00f1o Mu\u00f1oz, del IBaViM; y Robert A. Bonomo, referente internacional del Centro de Resistencia a los Antimicrobianos y Epidemiolog\u00eda (Case VA CARES), del Servicio de Medicina del Centro M\u00e9dico Louis Stokes Cleveland VA y de varios departamentos de la Facultad de Medicina de la Universidad Case Western Reserve, en la ciudad de Cleveland, en el Estado de Ohio en Estados Unidos.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" Las infecciones causadas por bacterias farmacorresistentes ya causan al menos 700 mil muertes al a\u00f1o en todo el mundo y el ritmo con el cual aparecen cepas resistentes a antibi\u00f3ticos predice que en 2050 volver\u00e1n a ser la principal causa de muerte a nivel mundial, por encima del c\u00e1ncer y las enfermedades neurodegenerativas. 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